Cronoterapia en el manejo del paciente con hipertensión arterial

Las medidas convencionales de presión arterial (PA) determinadas en la consulta médica se utilizan de forma habitual para el diagnóstico de hipertensión arterial (HTA) y valoración de la eficacia terapéutica. Sin embargo, la correlación entre el nivel de PA y el daño en órganos diana, el riesgo cardiovascular (CVD) y el pronóstico a largo plazo es mayor para los valores obtenidos mediante monitorización ambulatoria de PA (MAPA) que para las medidas clínicas. Durante las últimas dos décadas, diversos estudios han evaluado características específicas del patrón circadiano de la PA ambulatoria como mediadores de daño orgánico o como factores pronóstico de riesgo de eventos CVD, incluyendo angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, muerte súbita, así como accidente vascular cerebral (AVC) isquémico y hemorrágico. Así, numerosos estudios han mostrado la asociación entre la disminución en profundidad de la PA (descenso relativo en la media de descanso con respecto a la media de actividad de la PA) que caracteriza a los denominados sujetos nodipper (profundidad <10 por ciento) y el aumento de incidencia en eventos CVD. Estudios prospectivos independientes también han documentado que la media de descanso nocturno de la PA es un mejor predictor de eventos CVD que la media de actividad o la de 24 horas, tanto en población general como en grupos de especial interés como diabetes, enfermedad renal crónica (ERC) o HTA resistente. En conjunto, estos estudios indican que la HTA nocturna (media de descanso de la PA por encima del umbral de diagnóstico, generalmente 120/70 mmHg para la PA sistólica/diastólica, PAS/PAD) y/o el patrón nodipper que caracteriza la disminución progresiva en la profundidad de la PA constituyen factores significativos de riesgo CVD, con independencia del valor de la media de veinticuatro horas de la PA o de los valores de PA clínica y, por tanto, de la presencia o ausencia de HTA definida de acuerdo con las guías actuales. Una importante limitación adicional de todos estos estudios previos sobre el valor pronóstico de la MAPA es haberse basado en un único registro de MAPA basal de cada sujeto, sin tener en cuenta los cambios potenciales en el nivel y perfil circadiano de la PA durante los años de seguimiento, como consecuencia del tratamiento antihipertensivo, envejecimiento, y/o desarrollo de daño orgánico y enfermedades concomitantes. Así, los resultados se han basado en la suposición de que las características de la MAPA no cambian a lo largo del tiempo, es decir, que un sujeto nodipper en el momento de su única valoración con MAPA seguirá siéndolo durante los años de seguimiento. Además, la ausencia de valoraciones periódicas con MAPA en todos estos estudios ha impedido evaluar la posible reducción de riesgo CVD asociada a la modificación de parámetros pronóstico, en concreto, aumentar la profundidad de la PA hacia un patrón más dipper o específicamente reducir la media de descanso de la PA. En este sentido, el estudio MAPEC se diseñó específicamente para investigar prospectivamente si cambios específicos en el patrón circadiano de la PA, mediante la administración temporalizada de la medicación antihipertensiva (cronoterapia), están asociados con una reducción del riesgo CVD. En este estudio prospectivo han participado 3.344 sujetos, 1.718 hombres y 1.626 mujeres, de 52,6±14,5 años de edad, evaluados durante una mediana de 5,6 años de seguimiento. En el momento de su inclusión, la PA se monitorizó durante 48 horas consecutivas. La actividad física se monitorizó simultáneamente cada minuto con un actígrafo de muñeca, y la información así obtenida se utilizó para calcular las medias de actividad y de descanso de PA para cada sujeto en función de su horario individual de actividad y reposo. Este mismo procedimiento de valoración, incluyendo siempre MAPA de 48 horas, se programó anualmente, o con mayor frecuencia (cada tres meses) si era necesario ajustar el tratamiento antihipertensivo para optimizar el control por criterios de MAPA. La media de descanso de la PAS fue el mejor predictor de evento CVD en un modelo se supervivencia de Cox ajustado por sexo, edad, diabetes y ERC (hazard ratio 1,45 [IC95 por ciento 1,33¬1,58] por cada desviación típica de aumento en la media de descanso de la PAS; P<0,001). Cuando se utilizó la media de descanso de la PAS en el análisis de Cox conjuntamente con la PA clínica o la media de actividad, sólo la primera fue predictor significativo de eventos. El análisis de los cambios en PA ambulatoria durante los años de seguimiento reveló una reducción del 17 por ciento de riesgo CVD por cada 5 mmHg de descenso de la media de descanso de la PAS (P<0,001), con independencia de cambios en PA clínica o en cualquier otro parámetro derivado de la MAPA. Estos resultados demuestran que la media de descanso de la PAS es el marcador pronóstico independiente más significativo de eventos CVD. Lo que es más importante, reducir la media de descanso de la PAS, un objetivo terapéutico novel que requiere la valoración del paciente mediante MAPA, parece ser el predictor independiente más relevante de supervivencia sin evento CVD. Diversos atributos del sistema cardiovascular se caracterizan por cambios predecibles a lo largo de las 24 horas, en su mayor parte sincronizados con el ciclo sueñovigilia. La PA se ve modificada por una serie de factores extrínsecos tales como temperatura ambiental, humedad relativa, ejercicio físico, estado emocional, consumo de alcohol y/o cafeína, ingesta de alimentos, y ciclo de actividad y descanso. Por otra parte, la PA está influenciada por una serie de factores intrínsecos, como el origen étnico, sexo, sistema nervioso autónomo, hormonas vasoactivas, y variables hematológicas y renales que tienen variación predecible a lo largo del día. Así, se ha demostrado la existencia de ritmos circadianos en la actividad de renina plasmática, enzima conversora de angiotensina, angiotensina II, aldosterona, péptido natriurrético atrial y catecolaminas. Debido a que estos y otros ritmos circadianos contribuyen no sólo a las variaciones de la PA a lo largo del día, sino también a la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de los medicamentos, no sorprende que existan marcadas diferencias en la farmacocinética y farmacodinámica de los fármacos antihipertensivos en función de su hora de administración. Durante los últimos veinte años, diversos ensayos clínicos han documentado diferencias clínicamente relevantes en la eficacia para reducir la PA, duración de acción, perfil de seguridad y efectos sobre el perfil circadiano de la PA de fármacos antihipertensivos de seis clases diferentes dependientes de la hora del día de su administración. A modo de ejemplo, la administración de inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de angiotensina-II (ARA-II) a la hora de acostarse, en lugar de al levantarse, proporciona mayor eficacia terapéutica para reducir la media de descanso de la PA sin pérdida de eficacia durante las horas de actividad, lo que conlleva un aumento significativo de profundidad hacia un perfil más dipper, con independencia de la vida media terminal del fármaco. El impacto de la cronoterapia sobre la regulación de la PA y, concretamente, sobre la disminución progresiva de la media de descanso de la PA podría ser de gran relevancia clínica. Sin embargo, a pesar de toda la información disponible sobre la influencia de la hora de administración de los fármacos antihipertensivos en el control de la PA, el posible efecto diferencial sobre la reducción del riesgo CVD de la administración de la medicación por la mañana o por la noche sólo ha sido evaluado en el estudio MAPEC. De acuerdo con los objetivos de este estudio mencionados antes, se investigó si el tratamiento con ≥1 fármaco antihipertensivo al acostarse mejora el control de la PA y reduce el riesgo CVD en comparación con el tratamiento convencional, es decir, la administración de toda la medicación al levantarse. A pesar de la ausencia de diferencias entre grupos en la PA ambulatoria en el momento de inclusión, los pacientes aleatorizados a ingerir medicación al acostarse se caracterizaron por tener en su última evaluación con MAPA después de 5,6 años de seguimiento menor media de descanso de la PA, mayor profundidad, menor prevalencia del patrón nodipper (34 vs. 62 por ciento, P<0,001) y mayor prevalencia de PA ambulatoria controlada (62 vs. 53 por ciento, P<0,001) que los pacientes que tomaban toda la medicación al levantarse. Los pacientes que ingerían ≥1 fármaco al acostarse tuvieron un hazard ratio de eventos CVD totales significativamente menor que los pacientes tratados al levantarse (0,39, IC95 por ciento [0,29-0,51]; P<0,001). La diferencia entre grupos en el hazard ratio de eventos mayores (incluyendo muerte CVD, infarto de miocardio y AVC isquémico y hemorrágico) también fue significativa (0,33, IC95 por ciento [0,19-0,55]; P<0,001). Estos resultados se validaron con similar significación estadística en subgrupos de muy alto riesgo, incluyendo pacientes con diabetes tipo 2 y pacientes con ERC. De acuerdo con estos resultados, el tratamiento con ≥1 fármaco antihipertensivo al acostarse mejora el grado de control de la PA ambulatoria y reduce de forma significativa la morbilidad y mortalidad CVD.